这位勇敢的上海医生，首次使用通用型CAR-T治疗自身免疫病，当选Nature年度十大人物

2024年12月10日，《自然》杂志（Nature）公布了2024年度十大人物榜单（Nature's 10），这一榜单旨在选出十位在这一年重大科学事件中占有一席之地的人物，十大人物的故事以独特视角浓缩了这不平凡一年中的一些最重大的科学事件。

《自然》特写部编辑 Brendan Maher 表示，今年的十大人物对科学界和全世界产生了不容忽视的影响，他们都是身处重大事件核心的了不起的人物。

今年的十大人物榜单，有两位来自中国的入选者，分别是海军军医大学附属长征医院风湿免疫科主任医师徐沪济、中国科学院国家天文台/嫦娥六号任务工程副总设计师李春来。

其他入选者还有开发能够准确预测天气的AI工具的DeepMind公司的研究员Rémi Lam；拉响致命猴痘疫情警报的刚果（金）的流行病学家Placide Mbala；提出了有望超越原子钟精度的核钟的德国物理学家Ekkehard Peik；带来宇宙膨胀速度新见解的美国天文学家Wendy Freedman；曝光学术不端和论文工厂的德国学者Anna Abalkina等。

勇敢的医师——徐沪济

他尝试用一种革命性的方法来治疗自身免疫病

2024年7月16日，徐沪济联合邦耀生物、华东师范大学、浙江大学医学院第二附属医院的研究人员，在 Cell 期刊发表论文，介绍了使用一种革命性的细胞疗法来治疗自身免疫病的第一个临床结果。

徐沪济表示，在完成第一次治疗后，团队坐立难安、睡不着觉，因为这些病例都是病情很重的自身免疫病患者，治疗两周后，第一位患者（患有免疫介导的坏死性肌病）已经恢复了足够的力量抬起手臂，另外两名男性患者（患有弥漫性皮肤系统性硬化症）的症状也开始减退。六个多月后，三名患者的病情都得到了长期缓解。我们现在放松了一点。

CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法），是近年来癌症免疫治疗领域的一大突破，自2017年以来，美国FDA已经批准了6款CAR-T细胞疗法上市，用于治疗白血病、淋巴瘤等血液类癌症，并取得了显著效果。

近年来，CAR-T细胞疗法在系统性红斑狼疮、多发性硬化症等自身免疫病方面也展现了巨大前景。但目前已上市的CAR-T细胞疗法均使用来自患者自身的免疫细胞进行基因工程改造，这使得该疗法及其昂贵且耗时耗力。例如，德国学者2021年率先使用CAR-T细胞疗法成功治疗了一名系统性红斑狼疮患者，并在此后陆续治疗了多种自身免疫病患者，但这些治疗都是使用来自患者自身细胞的CAR-T细胞疗法。

因此，研究人员开始尝试利用健康捐赠者的免疫细胞来创建现货通用型CAR-T细胞产品，理论上，一个捐赠者的细胞能够为上百人提供治疗，这将极大地扩大生产规模、降低生产成本和时间，从而大幅提高CAR-T细胞疗法的可及性，造福更多患者。

来自邦耀生物的研究团队从一名21岁的女性捐赠者的外周血单个核细胞（PBMC）中分离出T细胞，首先用编码抗CD19-CAR的慢病毒转导，构建出靶向CD19的CAR-T细胞，然后使用CRISPR-Cas9基因编辑工具敲除CAR-T细胞中的5个基因（HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1），再进行磁激活细胞分选以纯化出CD3阴性细胞，以避免同种异体T细胞引起的移植物抗宿主反应，从而构建了新一代异体通用型CAR-T细胞疗法，通常，每批次可产生＞100例患者的使用量（每次输注1×10⁶/kg CAR阳性细胞）。

徐沪济医生领导的团队使用该细胞疗法治疗了多名严重的自身免疫病患者，Cell 论文中报道了前三名患者的治疗情况，前三名患者（1名难治性免疫介导的坏死性肌病患者，以及2名弥漫性皮肤系统性硬化症患者）在治疗后6个月的随访期间，所有3名患者的症状均得到深度缓解，疾病临床反应指数评分显著改善，炎症和器官纤维化也得到逆转，且无细胞因子释放综合征或其他严重不良事件。

这些临床结果表明，现货通用型CAR-T细胞疗法在严重难治性自身免疫病方面具有高度安全性和有效性。 

值得一提的是，这3名来自中国的患者是世界首批（World-first）使用供体细胞（而不是患者自身细胞）来源的CAR-T细胞疗法治疗的自身免疫病患者，也是国际顶尖学术期刊 Cell 首次发表CAR-T细胞治疗自身免疫疾病的研究。这项突破进展也是大规模生产CAR-T细胞疗法治疗自身免疫病迈出的关键第一步。

这些临床研究结果展示了现货型通用异体CAR-T细胞产品在治疗难治性自身免疫病方面的巨大潜力。 该研究中使用的新一代通用型CAR-T产品具有以下临床优势：极大的患者可及性、更高的临床安全性、更优的临床治疗效果，克服了患者自体CAR-T细胞的高度个性化、制备周期长、失败风险高且成本极其高昂的诸多痛点，有望引领CAR-T细胞疗法开发的发展方向。

徐沪济医生表示，还有24名自身免疫病患者接受了该细胞疗法，总体上治疗结果是积极的。

华东师范大学生命科学学院/邦耀生物的杜冰教授是该通用型细胞疗法的开发者之一，他表示，徐沪济医生非常勇敢！我们找到了几位医生，希望他们尝试用这种通用型细胞疗法来治疗自身免疫病，但没有人愿意冒这个险，除了徐医生。

清华大学免疫学家林欣教授表示，徐沪济是一位知识渊博的医生，他的勇敢尝试源自他的临床经验和对背景研究的熟悉。林欣教授创立的华夏英泰也开发了通用型T细胞疗法，正在与徐沪济医生合作开展治疗系统性红斑狼疮的IIT试验。